Berikutan kejayaan LDP dalam pilihan raya 2012 yang menyaksikan pemilihan Shinzo Abe sebagai Perdana Menteri, Motegi dinobatkan sebagai Menteri Ekonomi, Perdagangan dan Industri pada Disember 2012.

Beliau meninggalkan Kabinet pada September 2014 untuk bertugas sebagai Ketua Jawatankuasa Pemilihan Parti Demokratik Liberal. Beliau dilantik sebagai Pengerusi Majlis Dasar LDP pada Ogos 2016.[2]

Motegi dilantik sebagai Menteri Revitalisasi Ekonomi dan Menteri Negara untuk Ekonomi dan Fiskal pada 2017.[2] Sebagai menteri, dia dikirim sebagai utusan khas untuk menandatangani Perjanjian Komprehensif dan Progresif untuk Perkongsian Trans-Pasifik di Santiago, Chile.[5] Pada Ogos 2019, Motegi mengetuai rundingan dengan Wakil Perdagangan A.S. Robert Lighthizer untuk memuktamadkan perjanjian perdagangan baru antara Jepun dan Amerika Syarikat.[6] Nikkei memberi julukan Motegi sebagai Pembisik Trump Jepun Jepun sebagai pengiktirafan atas peranannya dalam berunding dengan Presiden A.S. Donald Trump dan pentadbirannya.[7] Abe melantik Motegi sebagai Menteri Luar Negeri pada September 2019 sebagai pengiktirafan atas kejayaan ini.[8]

Pada 2018, Motegi didedahkan telah melanggar undang-undang pilihan raya Jepun. Beliau dituduh membuat sumbangan haram dupa untuk dewan pengundi melalui setiausaha peribadinya. Parti pembangkang menyeru peletakan jawatannya.[9] Dia aktif mengumpulkan sokongan untuk pemilihan semula Abe sebagai Presiden Parti Demokratik Liberal pada tahun itu.[8]

Motegi mengecam serangan Turki 2019 ke timur laut Syria. Beliau mengatakan dalam satu kenyataan: "Jepun sangat bimbang tentang operasi ketenteraan terbaru akan menjadikan penyelesaian krisis Syria lebih sukar dan menyebabkan kemerosotan keadaan kemanusiaan yang lebih buruk. Jepun sekali lagi menegaskan kedudukannya bahawa krisis Syria tidak dapat diselesaikan oleh tindakan ketenteraan dalam apa jua sekali pun."[10]